Очередная Нобелевская неделя была открыта 1 октября 2018 года оглашением имен лауреатов премии в области физиологии и медицины. Ими стали американский иммунолог Джеймс Элиссон (James P. Alisson) и его японский коллега Тасуку Хондзе (Tasuku Honjo). Как сообщает Нобелевский комитет, эти ученые заслужили мировое признание за открытие механизмов ингибирования отрицательной регуляции клеток иммунной системы и использование этих знаний для разработки подходов терапии злокачественных новообразований.
Ежегодно онкологические заболевания убивают миллионы людей и являются одной из самых серьезных проблем человечества. «Рак» включает множество форм, однако все они характеризуются неконтролируемой пролиферацией абнормальных клеток и способностью последних проникать в здоровые органы и ткани, формируя там метастазы. Были предложены различные способы борьбы с онкологическими заболеваниями, включая хирургическое вмешательство, облучение и другие стратегии, за разработку некоторых из них ранее также были присуждены Нобелевские премии. К таковым относятся методы гормонального лечения рака предстательной железы (Huggins, 1966), химиотерапия (Elion and Hitchins, 1988) и трансплантация костного мозга для пациентов с лейкемией (Thomas 1990). Однако и на сегодняшний день онкология чрезвычайно трудно поддается лечению, а новые терапевтические подходы отчаянно необходимы. Стимулируя естественную способность нашей иммунной системы атаковать опухолевые клетки, Нобелевские лауреаты этого года предложили совершенно новый принцип лечения рака.
Критически важным свойством нашей иммунной системы является способность отличать «своих» от «чужих», чтобы противостоять бактериям, вирусам и другие опасностям, «атакуя» и элиминируя их. Ключевыми игроками в защите такого рода являются Т-лейкоциты. Известно, что Т-клетки имеют рецепторы, которые при связывании со структурами чужеродного агента, позволяют отличить его от «своих», и как следствие, запустить защитную реакцию иммунной системы. Однако для запуска полномасштабного иммунного ответа необходимы также дополнительные белки, функционирующие как акселераторы Т-лимфоцитов. Выявлены также и другие белки, действующие на Т-клетки в качестве «тормозов» и ингибирующие иммунную активацию. Этот сложный баланс между белками-акселераторами и белками-«тормозами» гарантирует, что иммунная система достаточно вовлечена в атаку против чужеродных агентов, избегая в то же время чрезмерной активации, приводящей к аутоиммунной деструкции здоровых клеток и тканей.
В 1990-х годах в своей лаборатории в университете Беркли в Калифорнии Джеймс П. Аллисон изучал Т-клеточный белок CTLA-4. Он был одним из нескольких ученых, обнаруживших, что CTLA-4 функционирует как «тормоз» для Т-лимфоцитов. Другие исследовательские группы этот протеин изучали для разработки метода лечения аутоиммунных заболеваний. Однако у Эллисона была совершенно другая идея. Он уже разработал антитело, которое связывалось с CTLA-4 и блокировало его функцию. Оставалось выяснить, может ли блокада CTLA-4 отключить Т-клеточный тормоз и разблокировать активность имунной системы, чтобы атаковать раковые клетки. Эллисон и его коллеги провели первые эксперименты в конце 1994 года. Результаты были впечатляющими. Антитела к CTLA-4 вылечили экспериментальным мышей с индуцированной ранее онкологией. Несмотря на отсутствие на тот момент заинтересованности со стороны фармацевтической промышленности, интенсивные исследования по разработке стратегии терапии онкологических заболеваний у людей продолжались. В 2010 году в клиническом исследовании были получены поразительные эффекты у пациентов с развитой меланомой (тип рака кожи). У ряда пациентов полностью исчезли признаки остаточного рака. Такие замечательные результаты никогда не были описаны раньше у пациентов с этой формой рака.
В 1992 году, за несколько лет до открытия Эллисона, Тасуку Хонджо открыл PD-1, еще один белок, присутствующий на поверхности Т-лимфоцитов. Будучи преисполненным решимости разгадать роль этого белка, японский исследователь в течение многих лет проводил эксперименты по изучению его функций в своей лаборатории в университете Киото. В результате этой многолетней работы было установлено, что PD-1, аналогично CTLA-4, функционирует как Т-клеточный тормоз, но механизм его действия несколько иной. В экспериментах на животных, проведенных группой Хондзе и другими командами исследователей, было продемонстрировано, что блокада PD-1 является многообещающей стратегией в борьбе со злокачественными образованиями. Это позволило рассматривать PD-1 в качестве мишени для воздействия с целью лечения пациентов. Последовали клинические испытания, и в 2012 году ключевое исследование продемонстрировало четкую эффективность лечения пациентов с различными типами рака. Результаты были впечатляющими, у пациентов с метатастатическим раком наблюдалась длительная ремиссия, а у нескольких из них рак похоже был излечен, что ранее считалось практически невозможным.
Результаты фундаментальных исследований, позволивших выявить эффекты блокады CTLA-4 и PD-1, как уже было сказано ранее, получили значительное клиническое развитие. Теперь мы знаем, что лечение, часто называемое иммунной «checkpoint» терапией, коренным образом изменило исход для определенных групп онкологических пациентов. Подобно другим методам лечения рака, при применении терапии, основанной на блокаде CTLA-4 и PD-1, наблюдаются неблагоприятные побочные эффекты, которые могут быть серьезными и даже опасными для жизни, но обычно управляемы. Они вызваны сверхактивным иммунным ответом, ведущим к аутоиммунным реакциям. В настоящее время ведутся интенсивные исследования, направленные на повышение эффективности предложенной терапии и ослабление или нивелирование ее побочных эффектов.
Из двух стратегий лечения блокада PD-1 оказалась более эффективной, и положительные результаты наблюдаются при нескольких типах рака, включая рак легких, рак почек, лимфому и меланому. Новые клинические исследования показывают, что комбинированная терапия, нацеленная на ингибирование как CTLA-4, так и на PD-1, может быть еще более эффективной, что уже продемонстрировано у пациентов с меланомой. Таким образом, Эллисон и Хонджо вдохновили исследователей и клиницистов на объединение различных стратегий для «растормаживания» иммунной системы с целью более эффективной элиминации опухолевых клеток. В настоящее время проводится большое количество испытаний «checkpoint» терапии против большинства видов рака, а новые контрольные белки тестируются в качестве целей.
Более 100 лет ученые пытались вовлечь иммунную систему в борьбу с раком. До открытия двух нынешних лауреатов прогресс в клиническом ее развитии был скромным. В настоящее время «checkpoint» терапия коренным образом изменила как процесс лечения рака, так и наше представление о возможности эффективно противостоять этому страшному заболеванию.
Ключевые публикации:
Spencer C. Wei, Colm R. Duffy, and James P. Allison /Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy // Cancer Discovery – 2018. – Vol. 8, No 9. — P. 1069–86.
Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. /Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade // Science – 1996. – Vol. 271. – P. 1734–1736.
Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. / PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells// Int Immunol. – 2005. – Vol. 17? No 2. — P. 133–144.
Iwai Y., Hamanishi J., Chamoto K., Honjo T./ Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway// Journal of Biomedical Science – 2017. – Vol. 24:26. – P. 1-11 (publication ahead of print).
Chamoto K., Al-Habsi M., Honjo T. / Role of PD-1 in Immunity and Diseases // Curr. Top Microbiol. Immunol. -2017. – Vol. 410. – P. 75-97.
Chowdhury P. S., Chamoto K., Honjo T. / Combination therapy strategies for improving PD-1 blockade efficacy: a new era in cancer immunotherapy // J. Intern. Med. — 2018. – Vol. 283, No 2. – P. 110-120.